Ιδρύθηκε για πρώτη φορά το 1917 ως “Aσυλο φρενοβλαβών” με αρχική δύναμη 300 κλινών, στην οδό Ειρήνης στο Βαρδάρη σε μία από τις κακόφημες περιοχές της Θεσσαλονίκης.
Το 1919 αρχίζει σταδιακά να μεταφέρεται στη σημερινή του τοποθεσία στο Δήμο Σταυρούπολης, στην επονομαζόμενη περιοχή “Λεμπέτ”. Η περιοχή ονομαζόταν έτσι κατά μία εκδοχή γιατί εκεί βρίσκονταν τα κτήματα του πασά Λεμπέτ, κατά μία άλλη, γιατί εκεί βρίσκονταν εγκαταστάσεις (στάβλοι) του συμμαχικού στρατού που χρησιμοποιήθηκαν κατά τον Α΄ Παγκόσμιο Πόλεμο.
Το 1925 μετονομάζεται σε “Δημόσιο Ψυχιατρείο” και για πρώτη φορά θεσπίζονται οργανισμοί και κανόνες λειτουργίας. Η δύναμη των ασθενών ορίζεται σε 150. Μέχρι τότε, οι ψυχιατρικοί ασθενείς οδηγούνταν μακριά από το κοινωνικό σύνολο και μέσα από τα “άσυλα” το τότε κοινωνικό μόρφωμα παρείχε μια ανεπαρκή ψυχιατρική περίθαλψη.
Από το 1919 ως το 1934 το ΨΝΘ διοικούνταν από μία ομάδα υπαλλήλων που πλαισίωναν και επιφανείς κοινωνικοί παράγοντες της πόλης.
Κατά τη διάρκεια του Β΄ Παγκόσμιου Πολέμου, οι άθλιες συνθήκες διαβίωσης έχουν ως αποτέλεσμα τη σημαντική μείωση του αριθμού των ασθενών, κυρίως από ασιτία. Στη συνέχεια όμως, το 1956 συστήνεται νέος οργανισμός και ονομάζεται “Ψυχιατρικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης” ορίζοντας τον αριθμό των κλινών σε 800. Θεσπίζεται διάρθρωση υπηρεσιών και επιστημονικό συμβούλιο, ενώ παράλληλα γίνεται εισαγωγή της αγροτικής και βιοτεχνικής εργασίας δίνοντας τη δυνατότητα απασχόλησης σε αρρώστους. Οι μεταρρυθμίσεις αυτές που καταλύουν την έννοια του “ασύλου” ακολουθούν τα κοινωνικά κινήματα και θεωρίες της Ευρώπης.
Το 1960 τροποποιείται η δύναμη των κρεβατιών σε 1000 ενώ το 1965 άρχισε η επισκευή των κτιρίων. Το Ψυχιατρικό Νοσοκομείο καταλαμβάνει συνολική έκταση 130 στρεμμάτων. Το 1974 εκδίδεται κανονισμός λειτουργίας κρατικών ψυχιατρείων και η αναμόρφωση του Οργανισμού του Ψυχιατρικού Νοσοκομείου γίνεται το 1986 βάσει του Ν. 1357/83 και του ΠΔ 87/86. Από τη στιγμή που οι δυτικές κοινωνίες αναθεώρησαν τον τρόπο αντιμετώπισης των ψυχιατρικών ασθενών, προχώρησαν σε μια λειτουργική και οργανωτική διαμόρφωση του συστήματος ψυχιατρικής περίθαλψης. Στην Ελλάδα, μέχρι το 1980 ο ασθενής με σοβαρή δυσλειτουργία ζει συνήθως αβοήθητος στην κοινότητα ή ιδρυματοποιημένος σε άσυλο.
Στη συνέχεια όμως η ιατρική και κοινωνιολογική εξέλιξη, προσδίδουν ευελιξία στους επαγγελματίες ψυχικής υγείας που αρχίζουν να δραστηριοποιούνται ανάλογα.
Το Ψυχιατρικό Νοσοκομείο είναι κοινωνικό δεδομένο. Στις υπηρεσίες του απευθύνονται άνθρωποι κάθε κοινωνικού και μορφωτικού επιπέδου, εφόσον είναι θεμιτός ένας τέτοιος διαχωρισμός. Το προσωπικό που εργάζεται στο σύνολο των δομών που έχει αναπτύξει το Ειδικό πλέον Νοσοκομείο, που είναι το Ψυχιατρικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης, παρέχει τις υπηρεσίες του για να “ξαναδέσει” τα νήματα της ζωής των ασθενών.
Δραστηριοποιείται με κατεύθυνση τον πλέον σημαντικό για το χώρο της ψυχικής υγείας στόχο που είναι η ζωή στην κοινότητα όπου όλοι μας ζούμε και εργαζόμαστε. Σήμερα τα ψηλά τείχη με περίφραξη που “έκρυβαν” την ψυχική νόσο από τον έξω κόσμο δεν υπάρχουν πλέον.